Bạn là Tổng thống của Hợp chủng quốc Hoa Kỳ và bạn phải cứu tất cả chúng ta trên Trái đất. Boss of the Saints đã được bầu vào Tổng thống Hoa Kỳ nhưng các Saints chỉ mới bắt đầu. Sau một cuộc xâm lược thảm khốc của người ngoài hành tinh vào Trái đất, do Lãnh chúa độc ác Zinyak lãnh đạo, các Thánh đã được đưa đến một mô phỏng Steelport kỳ quái. Với những người bạn cũ và mới bên cạnh, cùng kho vũ khí siêu năng lực và vũ khí kỳ lạ, họ phải chiến đấu để giải phóng nhân loại khỏi sự nắm bắt tinh thần của ông ngoại ngoài hành tinh Zinyak. Các Thánh đã đi từ nhà giải phẫu đến Penthouse, đến Nhà Trắng - nhưng giờ đây, nhiệm vụ của bạn là giải phóng thế giới khỏi Zinyak và đế chế ngoài hành tinh của hắn, giải cứu thế giới trong trò chơi thế giới mở hoang dã nhất từ ​​trước đến nay, lần đầu tiên có thể chơi được trên Nintendo Switch™.